Ervervede genetiske forandringer ved barnekreft

Kreft hos barn skiller seg betydelig fra de kreftformene som vanligvis forekommer hos voksne, og kjennetegnes ofte av en høyere forekomst av fusjonsgener. I pediatriske leukemier og mesenkymale svulster har identifisering av slike gener stor klinisk betydning: det bidrar til økt forståelse av sykdommenes genetiske landskap og avdekker nye mål for persontilpasset behandling.

Prosjektets hovedmål er å identifisere nye eller kryptiske fusjonsgener i barnekreft, karakterisere deres funksjon, fastslå patognomoniske fusjonsgener og omsette disse funnene til klinisk anvendelse. Identifisering av slike gener gir sentrale innsikter i de molekylære mekanismene som driver tumorutvikling, og åpner for nye muligheter innen persontilpasset behandling, forbedret tumorklassifisering og etablering av patognomoniske biomarkører.

Antall prøver som inkluderes vil avhenge av tilgjengelig biobankmateriale, som for eksempel frosset tumorvev, benmargsaspirat eller isolert RNA. Basert på nåværende økonomiske rammer anslås det at opptil 100 pediatriske kreftprøver kan inkluderes i studien.

RNA vil ekstraheres ved hjelp av standardiserte protokoller, og kvaliteten vil vurderes med en Bioanalyzer eller tilsvarende system for å sikre tilstrekkelig RNA-integritet til videre analyser. Heltranskriptomsekvensering (WTS) vil deretter bli utført, og algoritmer for fusjonstranskriptanalyse, som Arriba, STAR-Fusion og FusionCatcher, vil benyttes for å identifisere fusjonsgener. Transkriptabundans vil bli kvantifisert med Kallisto og Salmon.

Videre vil en analysepipeline for mutasjonsdeteksjon bli implementert, inkludert variantanalyse med GATK Mutect2 (RNA-modus) for å identifisere somatiske enkelt-nukleotidvarianter og små innsettinger/slettinger. Variantene vil bli filtrert for å eliminere sekvenseringsartefakter og vanlige germline-variasjoner, og deretter annotert mot databaser som gnomAD, COSMIC og ClinVar. Patogene eller sannsynlig patogene varianter vil bli prioritert basert på deres kreftrelevans, terapeutiske potensial og rolle i sentrale onkogene signalveier.

Ved å undersøke og karakterisere kimære gener, vurdere deres kliniske betydning og identifisere andre drivermutasjoner, har dette prosjektet som mål å forbedre både diagnostisk presisjon og behandlingsstrategier for barn med kreft.

Oppdagelsen av nye fusjonsgener kan få direkte konsekvenser for klinisk beslutningstaking ved å muliggjøre identifikasjon av pasienter som kan ha nytte av målrettet behandling eller presisjonsmedisinske tilnærminger. Dette vil på sikt kunne bidra til økt overlevelse og bedre livskvalitet for barn rammet av kreft.

Prosjektet kombinerer heltranskriptomsekvensering (WTS) med dedikerte algoritmer for fusjonsdeteksjon (Arriba, STAR-Fusion, FusionCatcher) for å identifisere nye genetiske hendelser. Transkripsjonsnivåer vil kvantifiseres, og den funksjonelle betydningen av identifiserte fusjonsgener vil bli nærmere karakterisert. I tillegg vil somatiske mutasjonsanalyser avdekke alternative genetiske drivere. Gjentagende genetiske endringer vil vurderes med hensyn til deres patognomoniske rolle og kliniske relevans.

Det overordnede målet er å oversette disse funnene til forbedret diagnostisk klassifisering, mer presis terapeutisk målretting og videreutvikling av presisjonsmedisinske strategier som direkte gagner barn med kreft.